Pandemia de Influenza.

Lunes, 04 de Mayo de 2009, 11:03:19 a.m.

 

Me gustaría comenzar por establecer algunos hechos poco tratados. El primero es que la influenza hospitaliza en los Estados Unidos de Norteamérica a 200,000 personas anualmente y resulta en el mismo periodo de tiempo en 36,000 muertes. El segundo es que en México, aproximadamente 10,000 mexicanos mueren anualmente por influenza y (el tercero,) al igual que en Estados Unidos (y el resto del mundo), la gran mayoría de éstos son menores de 5 años, mayores de 65 y personas con enfermedades cardiacas, pulmonares o crónicas (e.g., diabetes). El cuarto, en Canadá, tanto la influenza como la neumonía son la principal causa de muerte infecciosa y la sexta causa global. El quinto hecho es que se estima que la influenza afecta de manera normal al 20% de la población año tras año (1 de cada 5). Finalmente, el sexto, de tres a cinco millones de personas sufren de enfermedad severa de influenza y de 0.25 a 0.5 millones mueren anualmente en el mundo (Tabla 1). Todo esto sin que exista una pandemia. Todo esto es normal y refleja la realidad anual. Así como hoy estamos muy conscientes del riesgo que existe, debemos estarlo también de lo que ha sido y será nuestra realidad con respecto a esta infección (será interesante, cuando todo esto pase, evaluar qué tan diferente fue este año con respecto a los anteriores, ¿qué tan letal termina siendo esta nueva cepa de influenza en este año?).

¿Por qué es posible adquirir la influenza varias veces en la vida?, ¿por qué la influenza se presenta con un comportamiento estacional (en invierno)? Estas preguntas parecen fáciles de responder, sin embargo hacerlo es más difícil de lo que podría parecer, por dos razones: (1) hay aún muchas cosas que desconocemos sobre la influenza, y (2) lo que sí sabemos requiere de un esfuerzo por parte del interesado (aunque considero que si ha comprendido los artículos anteriores, está del otro lado).

Nuestro sistema inmunológico posee realmente dos tipos de respuestas frente a agentes invasores: (1) la respuesta innata (la primera línea de defensa) y (2) la respuesta adaptativa (la segunda línea de defensa). La respuesta innata es rápida e inespecífica (i.e., involucra siempre los mismos elementos independientemente de si en el pasado el organismo ya ha sido expuesto al mismo patógeno) y se presenta siempre con una intensidad independiente de recurrencia (aunque si es dependiente de otros factores, e.g., edad, estado nutricional o presencia de patología crónica). En el caso de los virus (y algunas bacterias y protozoos), su replicación es dependiente de una infección intracelular (parasitan una célula hospedera para llevar a cabo su reproducción), que en la mayoría de los casos posteriormente destruyen, para liberar sus descendientes y parasitar nuevas células hospederas (v. artículo anterior). Las infecciones intracelulares son atacadas primero por células del sistema inmune (monocitos/macrófagos y neutrófilos) que fagocitan (i.e., engullen) a las células infectadas para así encargarse de destruir a sus invasores por medio de misiles intracelulares como los lisosomas (organelos intracelulares que contienen un medio ácido agresivo y que se encuentran cargados de enzimas digestivas para la disolución de membranas y envolturas ajenas, así como prácticamente todos sus componentes internos).

La respuesta adaptativa está mediada por linfocitos (un tipo de célula blanca sanguínea que existe en dos formas distintas: linfocito B y linfocito T). Los linfocitos B atacan a los patógenos extracelulares y sus productos a través de la producción de anticuerpos, aquellas moléculas especializadas en unirse con alta especificidad a productos (antígenos) ajenos al organismo (cada linaje de linfocitos B especializado sólo produce anticuerpos específicos en contra del patógeno particular al que inicialmente fue estimulado a atacar –a éstos los conocemos como memoria inmunológica). Mientras que sólo existe un tipo de linfocito B con una función muy específica, los linfocitos T existen de dos tipos con tres funciones. Existen linfocitos T encargados de mediar la actividad de los linfocitos B (estos últimos no actúan por sí solos, sólo lo hacen cuando un linfocito T los induce a dividirse, diferenciarse [especializarse] y producir anticuerpos), otros linfocitos T activan a las células del sistema innato de defensa para potenciar y dirigir mejor su ataque, estas dos primeras funciones se llevan a cabo por linfocitos T cooperadores (técnicamente CD4+ [del inglés, cluster design]). El segundo tipo de linfocito T es denominado linfocito T citotóxico (técnicamente CD8+), su nombre proviene del hecho que destruye a las células infectadas por agentes intracelulares (como los virus) y también son estimulados por los linfocitos T CD4+ (estos linfocitos T CD8+ también pueden especializarse y generar memoria inmunológica). Los linfocitos T CD4+ desempeñan un papel central en la respuesta inmune (sobre todo la adaptativa).

Habiendo repasado las bases del sistema inmune que más nos interesan, recordaremos que en un artículo anterior hablamos de que el virus de influenza A era propenso a “barajar” sus genes y que la coinfección en el cerdo con virus similares generaba quimeras o virus novedosos con características antigénicas y patógenas distintivas. Por lo anterior es que podemos ahora pasar a explicar dos conceptos, el de la “deriva antigénica” y el del “cambio antigénico”. Estos dos procesos ayudan a evadir la inmunidad mediada por linfocitos B (memoria inmune). El cambio antigénico resulta precisamente del fenómeno que acabamos de describir, un virus adopta secuencias génicas de otro y cambia antigénicamente para evadir la memoria inmunológica (Figura 2). La deriva antigénica no es otra cosa que la gran habilidad de mutar con rapidez, no sólo por los mecanismos descritos en un artículo previo, sino porque además la polimerasa de RNA viral -recordemos: enzima que une a monómeros en una cadena, en este caso monómeros de ácidos nucleicos; v. artículos anteriores- es inexacta, lo que trae como consecuencia que se incorporen comúnmente errores aleatorios (mutaciones aleatorias) en la secuencia de bases del genoma del virus cuando éste se está replicando (Figura 3). El resultado desde el punto de vista antigénico es que las proteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) cambian ligeramente en su estructura (las otras proteínas también pueden cambiar, pero en menor grado), lo suficiente para dejar de ser reconocidas eficientemente por la memoria inmunológica, pero no tanto como para dejar de ser funcionales, de hecho, excepcionalmente algunas variantes novedosas resultan ser más eficientes que las de generaciones anteriores. La suma de estos cambios, desde la perspectiva del sistema inmune, es equivalente a reconocer a un virus diferente (aunque se sabe que la memoria inmune de linfocitos CD8+ se genera contra antígenos más estables como la proteína de matriz M1 y la nucleoproteína NP, lo que quiere decir que éstos sí pueden atacar variantes nuevas con cierta eficiencia; v. artículos anteriores).

Lo anterior explica la razón por la que es posible adquirir la influenza varias veces en la vida (para nuestro sistema inmune, cada virus estacional es un virus nuevo), pero aún no queda por resolver el por qué la influenza se presenta con un comportamiento estacional (en invierno). La elevada tasa de mutación del virus le facilita la reinfección siempre y cuando logre tras varias generaciones suficiente cambio para evadir al sistema inmune y forzarlo a montar una defensa específica desde el inicio. Si un virus no cambia lo suficiente, difícilmente montará una infección productiva, ya que la respuesta montada con anterioridad contra su pariente cercano sigue siendo efectiva. Es por esta razón que la respuesta generada del sistema inmunológico en un periodo anterior funciona como cribado para variantes con pocas diferencias antigénicas, por lo que sólo nos percataremos de una epidemia nueva cuando el virus circulante sea lo suficientemente diferente del de las últimas epidemias. El virus de influenza A muta mucho más rápido que el de influenza B; una razón es porque, como ya se dijo, el tipo A sufre barajeo y el tipo B no, la otra porque la tasa de mutación de la RNA polimerasa del tipo B es un poco menor. Esto explica por qué el tipo A genera epidemias con mucha mayor frecuencia que el tipo B, así como por qué el tipo A es el único que se sabe ha generado pandemias (v. artículos anteriores).

Otra razón por la que la influenza presenta variación estacional la establecen diferencias estacionales en el estado de salud del paciente. La principal diferencia estudiada es la exposición a la luz solar. En invierno, siendo los días más cortos, el clima más frío, la ropa más cubridora y las costumbres en general tendientes a realizar actividades a puertas cerradas, la exposición a la luz solar disminuye considerablemente (sobre todo en lugares con un invierno bien diferenciado). La luz solar posee la increíble propiedad de modificar la producción de dos moléculas bien estudiadas, la melatonina y la vitamina D (25-hidroxi-vitamina D), ambas son producidas tras la estimulación de la radiación ultravioleta (UV). La melatonina, además de su conocido rol como pigmento (filtro) protector de radiación UV, induce la producción de una molécula moduladora de la respuesta inmune (que en particular protege contra infecciones virales): la interleucina-1B (IL-1B). La vitamina D, entre otras cosas, estimula a los linfocitos T CD4+ y la producción de catelicidina (una molécula antimicrobiana), así como otras sustancias que median respuestas inmunes innatas por el epitelio. La vitamina D además modula respuestas inflamatorias de manera indirecta y su rol en las respuestas inmunes aún está sorprendiendo a muchos investigadores.

Otras variables epidemiológicas importantes son las aglomeraciones (como en los festejos navideños o de año nuevo), el calentamiento de las casas por equipos que secan el ambiente y circulan el aire, favoreciendo así la propagación del virus de influenza (v. artículos anteriores), viajes aéreos, la cantidad de aerosol generada por persona aumenta (tos y estornudos), etc. Aunque tengo que admitir, no todas estas razones necesariamente son mayores en invierno que en otras estaciones (aunque es innegable que han sido importantes en las pandemias anteriores, como en la peor de todas, la de 1918 –e.g., las aglomeraciones en los batallones de la primera guerra mundial).

Hasta hace muy poco no existía una respuesta global estandarizada para combatir epidemias de influenza. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha preparado un plan de acción compuesto por 6 fases que nos prepara como comunidad global para enfrentar de la mejor forma una epidemia y a disminuir el riesgo de que se convierta en pandemia. En la fase 1 la influenza puede circular en animales, pero hasta el momento ninguna transmisión a humanos se ha reportado. En la fase 2 algún virus circulando generalmente en animales domésticos ya se ha propagado a humanos (alerta, sabemos que posee la propiedad de infectar a humanos). En la fase 3 el número de casos aumenta un poco y es probable que algunas de las infecciones se hayan transmitido de humano a humano (alerta, sabemos que ahora no sólo la pueden transmitir los animales, sino también los humanos), aunque aún el peligro de generarse una epidemia es relativamente bajo, sobre todo por el pequeño número de casos. En fase 4 se considera que el virus es capaz de provocar brotes a nivel de comunidades, esto puede considerarse una epidemia focalizada y debe tomarse con más seriedad, pues ahora sí se deben iniciar esfuerzos por contener el brote. En fase 5 cuando al menos dos países pertenecientes a la OMS ya han confirmado casos de influenza del mismo tipo, aquí la pandemia se vuelve plausible y las medidas preventivas informadas por medio de las autoridades deben ser tomadas con prontitud y seriedad. En la fase 6 cuando menos un brote epidémico en otro país de una región distinta de la OMS ha sido declarado, confirmando esto la alta transmisibilidad del virus y su capacidad para generar epidemias “locales” en diferentes partes del mundo, la pandemia es declarada. Existen dos periodos importantes subsiguientes, el periodo pos-pico, en donde los casos bajan, aunque no deben relajarse las medidas de seguridad e higiene, pues existe siempre el riesgo de una segunda ola de infecciones, y el periodo pos-pandémico, en donde los niveles de virus circulantes son los normales para la estación y se deben reevaluar las medidas de seguridad e higiene (Tabla 2).

En el próximo artículo veremos cómo evoluciona el virus de la influenza, una propiedad que hemos adelantado en parte, pero aún queda cuando menos esto por concluir y lograr un mejor entendimiento del problema al que nos enfrentamos (de hecho, comúnmente de forma inadvertida, año con año).