La Evolución de la Influenza.

Lunes, 04 de Mayo de 2009, 03:35:08 p.m.

Aunque suene a parafrasear una de las ideas del artículo pasado, debo enfatizar para abrir este, que las pandemias de influenza ocurren cuando un virus novedoso se disemina por buena parte de la población mundial para la cual no existe inmunidad sustancial. Por supuesto que cuando esto ocurre, tanto la morbilidad como la mortalidad son más altas que en un año típico (v. artículo anterior). Los expertos calculan que en los últimos 250 años han ocurrido aproximadamente 10 pandemias por influenza. Si esto es cierto, entonces la probabilidad de que en cualquier año ocurra una pandemia es del 4%.

Si ha seguido esta serie de artículos, sabe que los virus de influenza A (como el actual) infectan además de a humanos, a cerdos, caballos, mamíferos marinos y aves, entre otros. Sabe también que el genoma del virus de influenza A está dividido en 8 segmentos y, aunque no lo mencioné antes, produce cuando menos 10 proteínas. Sabe igualmente que tanto la hemaglutinina (HA) como la neuraminidasa (NA) varían ampliamente y se pueden encontrar en 16 y 9 subtipos respectivamente (generando en teoría docenas de posibles combinaciones) y que el resto de sus proteínas sufren cambios, pero menores. Sabe que existe un fenómeno denominado cocirculación de virus, en donde más de una cepa puede estar presente simultáneamente infectando a la misma población (de hecho, simultáneamente infectando al mismo caso sin importar la especie, e.g., el cerdo). Sabe y entiende los procesos de divergencia que generan nuevas cepas de influenza denominados “deriva antigénica” y “cambio antigénico” (Fig. 1). Finalmente, sabe que las cepas de virus de influenza se clasifican de acuerdo a la combinación de tipos de antígenos HA y NA (e.g., actualmente circula una influenza H1N1 que trae a las autoridades mundiales en alerta); lo que no sabe, es que las cepas que se aíslan y purifican de pacientes infectados en una temporada determinada se denominan de acuerdo al lugar de origen, número de aislado, año de aislamiento y subtipo -e.g., el primer caso aislado de este año en México podría terminar denominándose A/México/1/09 (H1N1).

En los últimos cien años, tres pandemias de influenza han azotado a la humanidad, la gripe española de 1918 (H1N1), la gripe asiática de 1957 (H2N2) y la gripe de Hong Kong de 1968 (H3N2). En la actualidad, sólo dos subtipos de HA circulan en el hombre: H1 y H3. Igualmente, sólo circulan en el hombre dos subtipos de NA: N1 y N2. La cepa predominante de las últimas décadas ha sido la H3N2, con excepción de las temporadas 1988-1989 y 2000-2001(probablemente otra excepción sea la de esta temporada, aunque lo dudo por la baja incidencia de casos confirmados), en donde la cepa H1N1 fue la principal.

Un estudio interesante realizado por Shou Liu et al. y motivado por un interés en la nomenclatura de los virus de influenza arrojó en el tiempo de su publicación en marzo del 2009 algunos datos relevantes. En palabras de estos investigadores chinos, la nomenclatura actual para nombrar cepas de virus de influenza es “ambigua, miscelánea, limitante y en ocasiones aún engañosa.” Estos investigadores proponen un sistema de clasificación racional basado en sus secuencias genómicas. Estas secuencias de ácidos nucleicos fueron recogidas de muestras de influenza de diversas especies: aves, humanos, cerdos, caballos, perros, focas, tigres, gatos, leopardos, garduñas, osos hormiguero gigante, civetas, ballenas, entre otras. Aquí quizá entremos en detalles para el gusto de algunos demasiado profundos o poco interesantes, pero son trascendentes.

Shou Liu et al. confirmaron que los virus de las cepas porcinas H1 y H3 eran sumamente diversos -ya que existen virus de influenza H1 y H3 en aves, cerdos y humanos, las infecciones cruzadas son muy frecuentes y se presume han originado tal variedad. Esto último pone a los cerdos en el ojo del huracán en cuanto a lo que la ecología y epidemiología de los virus de influenza H1 y H3 respecta (una vez más, la cepa actual es H1 y se sabe transitó tanto por aves, como por cerdos antes de establecerse en humanos y provocar esta epidemia). Un resultado singular (aunque en cierto sentido es de esperarse si se considera, como ya se dijo, que las cepas humanas de las últimas décadas han sido estables) es que los virus de influenza humana han cambiado moderadamente durante las estaciones anuales, pero muy poco desde la perspectiva poblacional en los últimos años (i.e., las cepas estacionales cambian poco año tras año en los países en donde se establecen, en el mismo periodo de tiempo ha habido poca transmisión de virus de influenza entre países –esto es congruente con la ausencia de pandemias en las últimas décadas). Los investigadores deducen que el paso de virus de influenza de humanos a otros animales es infrecuente. Algunos linajes de virus de influenza han perdido su adaptabilidad en aves y se han adaptado a hospederos mamíferos, lo que podría ser un poco más peligroso para nosotros, los humanos.

En otro estudio, este realizado por Martha I. Nelson et al. en el 2008, se encontró que el genoma de distintos virus de influenza A ha sufrido rearreglos que afectan segmentos específicos. En particular encontraron que cepas distintas de virus de influenza H3N2 han cocirculado y en el proceso, intercambiado segmentos génicos. Pero no solamente cepas de H3N2, también descubrieron que cepas de H1N1 de entre los años 30 y 50 sufrieron rearreglos génicos importantes. En 1947 y 1951 hubo epidemias (no pandemias) de influenza con una morbilidad y mortalidad inusualmente altas; estas cepas se demostró sufrieron rearreglos génicos pero sólo entre cepas del mismo tipo (H1N1), no mezclaron genes con cepas de otro tipo. Aunque los autores no lo plantean, creo que es válido preguntarse ¿será necesario el rearreglo génico entre cepas de distinto tipo para producir una pandemia? Quizá esto podría haber sido cierto en el pasado, pero con tantas personas realizando viajes internacionales en el presente, es mucho más fácil la ocurrencia de una pandemia, incluso quizá sin el requisito de haber sufrido importantes rearreglos con cepas de tipo diferente.

La epidemia del 47 estuvo caracterizada por una ineficiencia total de la vacuna preparada para ese año. La evidencia de este estudio mostró que las cepas anteriores a la del 47 desplegaban un linaje compartido para la región de HA1 de hemaglutinina, pero la del 47 fue el resultado de un virus de influenza A H1N1 menor que pasó indetectado y que después sufrió rearreglos y seguramente mutaciones que lo volvieron más virulento y transmisible. Todo parece indicar (aunque esto está fundamentado en evidencia un poco menos sólida), que en la epidemia del 51 el rearreglo involucró a segmentos del genoma viral distintos, e.g., la adquisición de dos genes de polimerasa PB1 y PA, lo que trajo como consecuencia una eficiencia mayor en el proceso de replicación, aunque su antigenicidad (HA1) no cambió tanto.

Vale la pena citar un análisis filogenético (estudio de la relación evolutiva, en este caso entre distintas cepas de virus de influenza A H3N2) realizado en el 2006, una vez más por Martha I. Nelson et al., en el que se recolectaron muestras de pacientes con gripe en la cosmopolita ciudad de Nueva York. En este estudio se evidenció la amplia variedad de cepas de influenza que convergen en las grandes urbes del mundo, un caldo de cultivo enriquecido con mucha diversidad génica. Esto, por supuesto es una anomalía, como hemos descrito anteriormente, lo habitual es que las cepas estacionales varíen poco estación tras estación dentro de una misma población (grandes variaciones tienen potencial para provocar epidemias). Debido a que se encontraron grandes rearreglos génicos en los virus aislados de estos pacientes, se deduce que la coinfección con múltiples cepas debe ser común. Si como plantean Troy Day et al. (2006) el rearreglo génico es común en humanos, esto es un gran problema (más sobre esto adelante).

Una nota importante es que en este estudio (Martha I. Nelson, 2006) fue obvio que los procesos estocásticos para producir variación génica (e.g., coinfección azarosa de cepas de origen extranjero con locales) en las cepas son más importantes que los procesos de selección (i.e., cribado del sistema inmunológico, selección de cepas antigénicamente más disímiles). En palabras de los investigadores: “La deriva antigénica parece ser un proceso más esporádico de lo previamente pensado, lo que eleva la pregunta acerca de cuándo ocurre la mayor parte de la deriva antigénica; quizá durante los cuellos de botella poblacionales [e.g., periodos entre estaciones], principalmente coincidentes con los brincos de conglomerados antigénicos [e.g., rearreglo de genes], o sólo bajo condiciones epidemiológicas particulares.” Otros estudios más recientes concuerdan con estas conclusiones.

Volviendo al artículo de Troy Day et al., 2006, ellos plantean que si además de la coinfección, el rearreglo génico es común y las cepas mutan mientras se replican (por la baja fidelidad de la RNA polimerasa), algunas mutaciones pueden ser benéficas (desde la perspectiva viral, por supuesto). Cualquier mutación que presente ventajas para replicarse en grandes números posee potencial para volverse pandémica. Además, las cepas originales (parentales) cohabitan ahora junto con sus descendientes mutados en un mismo individuo, que puede transmitir cualquier combinación de ellas, desde todas hasta sólo una de ellas. En el peor escenario, este individuo transmite todas las cepas de virus de influenza (teóricamente un escenario plausible) y el mismo proceso que acabamos de mencionar puede volver a ocurrir en un nuevo paciente que las recibe, acumulando aún más divergencia y potencial para una pandemia. Adicionalmente, otro individuo puede infectarse por su cuenta directamente de otra especie (e.g., de un ave o cerdo) y posteriormente mezclarse con las cepas ya circulando. Esto puede repetirse, ad nauseam.

La evidencia conocida hasta este momento apunta hacia una baja probabilidad de que el argumento de Troy Day et al. se cumpla en la práctica, aunque teóricamente sea posible. De hecho proponen fórmulas para calcular las probabilidades de que la confluencia de factores antes mencionados (y algunas consideraciones omitidas) resulten en el escenario propuesto, sus resultados indican que debemos considerar esta opción también (no sólo el cerdo, sino también el humano como cohospedador de varias cepas de virus que intercambian secuencias génicas y producen quimeras de virus de influenza). Quizá la conclusión práctica más sobresaliente fue que su análisis confirma matemáticamente que los esfuerzos de salud pública que se enfocan en disminuir la duración de la infección del virus de influenza son los más efectivos para evitar una pandemia. Citan tres beneficios: “reducen el número total de infecciones en humanos; reducen la probabilidad de una coinfección al reducir la duración de la infección por virus de influenza aviar [el modelo utilizado en su estudio]; y reducen el tiempo durante el cual las mutaciones benéficas pueden surgir.” De cualquier forma reconocen que si el número de virus que se reproducen es vasto, las intervenciones dirigidas a reducir la transmisión también pueden ser muy efectivas. Finalmente declaran que bajo este panorama, la mejor alternativa preventiva es la utilización de antiviral profiláctico o inmediatamente diagnosticado el paciente, esto resuelve tanto la problemática del tiempo de infección (acortándolo) y la transmisión (acortándola también).

Finalmente, dado que se sabe que el virus actual de influenza (A H1N1) se originó (o mejor dicho se rearregló) en cerdos (Fig. 2), es conveniente revisar las recomendaciones que a este respecto nos hacen Kendall P. Myers et al. (2007). En esta revisión de casos de influenza porcina en humanos queda claro que la exposición a cerdos que tienen las personas por necesidad ocupacional es decisiva. Recomiendan que los trabajadores expuestos a cerdos se encuentren vacunados anualmente con la idea de disminuir los riesgos de rearreglos génicos entre cepas. Esto es porque sensibilizando al sistema inmune de estos individuos para contrarrestar las cepas predominantes circulando en humanos disminuye las probabilidades de contagio y en caso de instalación, número de virus infectando y tiempos de infección por estas cepas, todo lo anterior dificulta la coinfección de virus porcinos con las cepas humanas circulantes. Igualmente mencionan que se debería vigilar a estos individuos de manera estrecha por su rol central en una infección con potencial pandémico, así como se deberían considerar en la planeación de acciones enfocadas a contrarrestar una pandemia.