Influenza: Antiviral Profiláctico/Terapéutico

Sábado, 09 de Mayo de 2009, 11:05:46 a.m.

En un artículo anterior (v. El Semblante del Virus de la Influenza) describí a los virus, al final en particular me centré en el virus de la influenza, sobre todo el de influenza A. Aunque cubrí algunos puntos que consideré indispensables (suficientes para darle más densidad y aridez al artículo de la que hubiera deseado), no mencioné algunas particularidades que hoy necesitaremos manejar. En la explicación que daré a continuación, repetiré sólo los elementos mínimos que fueron expuestos con anterioridad y que son necesarios para comprender el tema del presente artículo; de cualquier forma, la referencia de artículos anteriores facilitará sobremanera la comprensión de éste.

Cuando el virus de influenza alcanza una célula susceptible, su hemaglutinina interactúa con el ácido siálico (receptor) preferentemente con unión α-2,6, aunque también puede interactuar con ácido siálico con unión α-2,3 a galactosa (perteneciente a una glucoproteína o a un glucofosfolípido, de la membrana celular) y se une (Figura 1). Se han descrito interacciones adicionales (i.e., correceptores, moléculas a las que se debe unir adicionalmente para que se lleve a cabo la función dada, en este caso, la internalización del virión), e.g., como la de receptores en la membrana celular que exponen manosa (un monosacárido como la glucosa, de hecho un estereoisómero de la glucosa), que se da sólo cuando la hemaglutinina (HA) ya se unió al ácido siálico en leucocitos infectados. El virión es internalizado a través de un mecanismo celular denominado endocitosis, en el que la membrana celular con el virión fijo, se invagina y rodea al virión, al terminar, esta invaginación tiene completamente rodeado al virión y se desprende de la membrana para navegar por el citoplasma (a esta vesícula errante se le denomina endosoma). El endosoma es entonces abordado por pequeñas vesículas digestivas intracitoplasmáticas denominadas lisosomas. Los lisosomas contienen en su interior un pH bajo (ácido, aproximadamente de 5) y enzimas digestivas (hidrolíticas). Conforme el endosoma es transformado a un lisosoma secundario (por la fusión del endosoma y lisosomas), el pH interno lógicamente baja y esto promueve un cambio conformacional (i.e., en su estructura tridimensional) en la molécula HA que promueve entonces la fusión de las membranas viral y lisosómica, lo que acciona a la proteína integral de membrana viral M2, que funciona como canal de iones permitiendo la entrada de iones hidrógeno (H+) al interior de virión. La acidificación interior en el virión promueve la disociación de los segmentos de RNA-nucleoproteína (RNP) y su liberación en el citoplasma, lo que se conoce como desenvoltura (pérdida de cubierta) del virión (porción izquierda de Figura 2).

Los complejos de RNP liberados en el citoplasma pasan entonces al núcleo celular, en donde se inicia la síntesis de mRNA (intermediario entre la información genética del virus y sus productos). Para que se lleve a cabo la síntesis del mRNA, es necesario liberar un iniciador del mRNA celular que es utilizado por el complejo RNA polimerasa (RNAp) viral. Se sintetizan tanto un mRNA como un RNA complementario (cRNA, un RNA intermediario de polaridad positiva), que posteriormente vuelve a pasar a RNA viral de polaridad negativa (como la hebra original del virión). El mRNA es utilizado como templado (molde) para producir las proteínas virales, tanto las estructurales como las no estructurales y el RNA viral es ensamblado en los nuevos viriones que se están formando. Finalmente, el virus es liberado de la célula por una especie de gemación, en la que se envuelve en un fragmento de membrana celular que se encuentra ya especialmente formado con las proteínas específicas virales (e.g., HA). Para que se libere por gemación este virus es necesario que la neuraminidasa (NA) corte moléculas de ácido siálico que impiden la gemación (v. El Semblante del Virus de la Influenza, para mejor comprensión; porción derecha de Figura 2).

Una vez habiéndoles propinado nuevamente una desafortunada verborrea químico-biológica un tanto áspera (pero necesaria), debemos comenzar a entrar en materia farmacológica. En contra de la influenza, además de las vacunas (discutidas en un artículo anterior), contamos con algunos agentes farmacológicos excelentes. Para comprenderlos mejor, podemos dividirlos en dos grupos: (1) bloqueadores de bomba (amantadina y rimantadina) e (2) inhibidores de neuraminidasa (zanamavir y oseltamivir).

La amantadina y la rimantadina poseen un doble mecanismo de acción, por un lado inhiben la pérdida de la cubierta del virus de influenza A (no influenza B o C; lo normal es no tratar la C) en el interior de las células infectadas. Adicionalmente, para algunas cepas del virus de influenza A, estos medicamentos parecen alterar la conformación tridimensional de la HA, afectando el ensamblaje del virus y volviéndolo deficiente. El primer mecanismo previene la replicación del virus mediante la interferencia en la función de la proteína M2 y previniendo así la disociación del complejo RNP, mientras que el segundo irrumpe el ensamblado intracelular al favorecer cambios conformacionales en la HA inducidos por un pH ácido posterior a la replicación y por lo tanto, la producción eficiente de virus a exportar para la infección sostenida.

Tanto la amantadina como la rimantadina pueden ser utilizadas no sólo como tratamiento en pacientes infectados por el virus de la influenza A (una vez más no B), pueden utilizarse también como profilácticos previniendo la enfermedad. Su uso no se encuentra contraindicado en individuos vacunados, de hecho complementa la protección proporcionada por la vacunación, se dice que sus efectos protectores son aditivos. Estos medicamentos son especialmente importantes en casos en los que la cepa de influenza circulante sea muy diferente a aquella contra la cual la población ha sido vacunada. De la misma forma, la vacuna se vuelve una protección indispensable cuando la cepa circulante es resistente a estos medicamentos. En caso de una epidemia, la administración profiláctica de cualquiera de estos medicamentos se debe prolongar el tiempo que dure el brote, generalmente de 6 a 8 semanas.

Recientemente las cepas que han causado brotes en el mundo han mostrado una alta resistencia a la amantadina y la rimantadina (i.e., mutaciones en el genoma de estos virus de influenza A les ha conferido resistencia contra estos antivirales de primera elección). Este ha sido el caso con la nueva cepa de influenza A porcina (aunque sin duda es una quimera porcina, humana y aviar) putativa de México, H1N1. Afortunadamente existen más opciones y el zanamavir y el oseltamavir son una segunda línea de defensa utilizada en cepas resistentes.

El zanamavir es un potente inhibidor de NA (activo tanto para influenza A como B). Fue desarrollado a través de modelados computacionales en donde se buscó específicamente que la molécula terapéutica interactuara con el sitio activo de la enzima (NA). Al unirse fuertemente al sitio activo de la NA, el zanamivir (al igual que el oseltamavir) impide que la NA corte al ácido siálico y por lo tanto, que se libere el virus de la célula hospedera camino a infectar nuevas células. Un dato interesante en caso de desabasto de estos antivirales (lo cual no sería raro, ya que su producción actual no es lo suficientemente cuantiosa como para responder a una pandemia), es el sugerido por algunos especialistas con respecto a la administración concomitante de éstos con probenecid. El probenecid es un medicamento utilizado en la gota e hiperuricemia debido a que promueve la excreción urinaria de ácido úrico. El probenecid funciona uniéndose al transportador de aniones orgánicos en el riñón, una molécula que se encarga de bombear hacia la orina aniones orgánicos potencialmente tóxicos, pero que además funciona en sentido contrario regresando de la orina ácido úrico. Es por lo anterior que el probenecid al bloquear al transportador de aniones orgánicos permite que el ácido úrico sea eliminado en la orina con mayor eficiencia, aunque a costa de permitir una concentración mayor de algunas sustancias no deseadas, entre ellas, algunos medicamentos como el zanamavir y el oseltamavir. Esto explica el por qué puede explotarse al probenecid en caso de no contar con suficiente antiviral para cubrir la terapia contra influenza A o B, aunque una decisión como ésta debe ser tomada por un médico, ya que todos los medicamentos tienen contraindicaciones y efectos secundarios, a veces éstos pueden ser tan graves en algunas personas que sea mejor no administrar el probenecid (o incluso alguno de los antivirales).

Aunque no es un tratamiento estándar para la influenza A, la ribavirina es también una alternativa actual para combatir a la influenza. La ribavirina es un medicamento utilizado para combatir al virus sincitial respiratorio (RSV, por sus siglas en inglés), un virus igualmente muy peligroso en las vías aéreas respiratorias superiores e inferiores. Este medicamento posee en realidad múltiples sitios de acción, en particular para el virus de influenza su acción es inhibir el encapuchado en el extremo 5’ dependiente de GTP del mRNA. En español, todo mRNA maduro debe ser encapuchado (una capucha es una 7-metilguanosina trifosfato [un nucleótido particular] que se une al extremo 5’ del mRNA [las cadenas de ácidos nucleicos poseen dos extremos, uno 3’ y otro 5’, el extremo 3’ posee un grupo hidroxilo -OH-- en la posición del carbono 3 el anillo de azúcar, mientras que el extremo 5’ posee un grupo fosfato -PO4-- en la posición del carbono 5 en el anillo de azúcar]) para ser funcional y por ende producir la proteína para la cual fue transcrito. El GTP es una molécula de alta energía denominada guanosina trifosfato y es pariente muy cercana de la adenosina trifosfato (ATP), la molécula más comúnmente utilizada como moneda energética en las células. Esta inhibición de la ribavirina bloquea la síntesis de proteínas virales y del virus en sí, por lo que detiene en esa fase la infección.

El arsenal con el que cuentan los médicos hoy día es extenso y plástico, sin embargo, como ya se mencionó, todos estos medicamentos poseen efectos secundarios y contraindicaciones. Es de suma importancia que el médico sea quién recete el medicamento más apropiado según se trate de profilaxis o terapia antiviral, la información presentada en este artículo es parcial, general e insuficiente para tomar una decisión informada responsable. Finalmente, así como con las vacunas, la fabricación de cada uno de estos medicamentos es limitada, en algunos casos, como el del zanamavir y oseltamavir, la producción es bastante corta para las necesidades que podrían generarse en caso de una pandemia, además su costo es mucho más elevado.